Болезнь Фабри: распространенность, проявления, семейный скрининг и лечение

Причиной возникновения БФ являются мутации гена GLA, кодирующего фермент α-галактозидазу А (GLA; EC 3.2.1.22). Ген GLA картирован на длинном плече хромосомы Хq22.1, имеет размер около 12 тысяч пар нуклеотидов и состоит из 7 экзонов^1,3,4. К настоящему времени идентифицировано 967 вариантов мутаций в гене GLA, 671 из них являются миссенс и нонсенс мутациями⁴. Большинство мутаций являются уникальными для каждой семьи. Корреляция между генотипом и фенотипом-комплексная, ряд мутаций могут детерминировать клиническую манифестацию⁴.

На текущий момент времени группа лизосомных болезней накопления включает более 70 заболеваний, БФ — вторая после болезни Гоше по распространенности³.

Частота заболевания в различных странах варьирует в широких пределах (от 1 на 117 000 до 1 на 476 000) ⁵.

Распространенность в популяции белых мужчин составляет от 1:17 000 до 1:117 000. Классические формы БФ встречаются у примерно у от 1:22 000 до 1:40 000 мужчин, атипичные у от 1:1 000 до 1:3 000 мужчин и 1:6 000 до 1:40 000 женщин⁴.

Генетический скрининг популяций высокого риска: у мужчин и женщин с ранним инсультом частота БФ составила 4,2% и 2,15%, соответственно, с гипертрофией левого желудочка неясного происхождения – 0,9-3,9% и 1,1- 11,8%, с терминальной почечной недостаточностью – 0,33% и 0,10% ⁶.

Современный скрининг новорожденных позволил установить, что распространенность БФ намного больше общепринятой⁶ .Частота новых случаев БФ, оцененная на выборках новорожденных мальчиков, по снижению активности α-галактозидазы А составила на Тайване 1 на 1 280⁷, в Италии 1 на 3 100⁸.

Современные исследования скрининга новорожденных демонстрируют, что БФ является наиболее распространенном заболеванием в группе лизосомных болезней накопления. По мере того, как многие страны включают БФ в скрининговую панель новорожденных, ожидается значимое увеличение количество идентифицированных пациентов⁵.

Неясная клиническая картина самого заболевания и неспецифичность начальных симптомов затрудняют раннюю диагностику БФ. Также имеет значение низкая осведомленность врачей о данном заболевании. По данным международных исследований, от дебюта до установления диагноза в среднем проходит около 12 лет⁹. В нашей стране истинная частота случаев неизвестна, по данным АНО Центра помощи пациентам «Геном» сейчас в России с БФ диагностировано не менее 270 пациентов, из них 42 ребенка.

Заболевание носит прогрессирующий мультисистемный характер, характеризуется снижением качества и продолжительности жизни¹⁰.

БФ характеризуется широким спектром фенотипов. Разнообразие проявлений болезни во многом детерминировано типом мутации в гене GLA и полом пациента. Х-сцепленный тип наследования обуславливает, что мужчины в большинстве случаев более сильно подвержены болезни, чем женщины, развитие симптомов болезни у них начинаются раньше¹¹.

В детском возрасте заболевание проявляется болями в кистях и стопах, ангиокератомами (высыпания на коже), гипогидрозом (отсутствие потливости), астенией (нервно-психическая слабость). В более старшем возрасте присоединяются боль в животе, поражение почек, сердца, возможны транзиторные ишемические атаки, инсульт⁴.

Без соответствующего лечения смертельный исход, как правило, наступает на 4-5м десятилетии жизни от сердечно-сосудистых, цереброваскулярных осложнений или почечной недостаточности⁴. Вероятно, что более распространенным является легкое, атипичное течение БФ с признаками поражения одного органа⁴.

Таб.1 Развитие симптомов при классической форме болезни Фабри¹¹     

Важно, чтобы при подтверждении диагноза болезнь Фабри, было проведено обследование родственников, с целью диагностики болезни на ранних этапах⁵. В среднем, на каждого пациента с болезнью Фабри («пробанда») при проведении генеалогического анализа может быть выявлено до пяти дополнительных случаев заболевания в одной семье¹².

Проведение молекулярно-генетического анализа, направленного на выявление семейной мутации гена GLA показано следующим родственникам пациента⁵:

Для пробанда мужского пола:                                                     

1. мать
2. дочери
3. братья и сестры
4. сводные братья и сестры по матери
5. дед по материнской линии
6. бабушка по материнской линии
7. дети дочерей
8. братья и сестры матери
9. дочери братьев
10. дети сестер
11. дочери племянников

12.дети племянниц

13. двоюродные братья и сестры по материнской линии
14. дочери внуков (правнучки) по линии дочерей
15. дети внучек (правнуки и правнучки) по линии дочерей

Для пробанда женского пола:

1. мать
2. отец
3. дети
4. бабушка по материнской линии
5. дедушка по материнской линии
6. бабушка по отцовской линии
7. дедушка по отцовской линии
8. братья и сестры
9. сводные братья и сестры по материнской линии
10. сводные сестры по отцовской линии
11. внуки и внучки
12. братья и сестры матери
13. братья и сестры отца
14. дочери братьев
15. дети сестер
16. дочери внуков (правнучки)
17. дети внучек (правнуки и правнучки)
18. двоюродные братья и сестры по линии матери
19. двоюродные братья и сестры по линии отца
20. дочери племянников
21. дети племянниц

Патогенетическая ферментозаместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантными препаратами альфа-галактозидазы А берет свое начало с 2001 года. В настоящее время на территории Российской Федерации с этой целью применяют агалсидазу бета (Фабразим ® , Genzyme Corporation) и агалсидазу альфа (Реплагал® , Shire Human Genetic Therapies).

Оба препарата не производятся на территории Российской Федерации.

Оптимальные сроки назначения ферментозаместительной терапии не определены, а рекомендации по назначению пациентов с БФ отличаются в разных странах.

Мужчинам с БФ заместительная терапия показана сразу после установления диагноза.

У мальчиков с бессимптомной болезнью Фабри лечение может быть начато в возрасте 10-13 лет, в то время как при наличии симптомов откладывать заместительную терапию не следует.

У женщин показаниями к лечению считают выраженные симптомы или признаки прогрессирующего поражения органов-мишеней, в том числе хроническая невропатическая боль в кистях и стопах, резистентная к стандартной терапии, персистирующая протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации.

В настоящий момент, по данным АНО Центра помощи пациентам «Геном», в нашей стране 176 пациентов получают ферментозаместительную терапию препаратами агалсидаза бета (Фабразим ® , Genzyme Corporation) и агалсидаза альфа (Реплагал® , Shire Human Genetic Therapies).

^{1.Brady RO, Gal AE, Bradley RM, Martensson E, Warshaw AL, Laster L. Enzymatic defect in Fabry’s disease. Ceramidetrihexosidase deficiency. N Engl J Med.     1967;276:1163–1167.}

2. Marina Basta; Ashish M. Pandya. Genetics, X-Linked Inheritance. Last Update: May 8, 2021.
3. Turkmen K, Baloglu I. Fabry disease: where are we now? International Urology and Nephrology. 2020.
4. Miller, James J.,Kanack, Adam J.,Dahms, Nancy M. Progress in the understanding and treatment of Fabry disease.Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, January 2020.
5. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Болезнь Фабри. 2019. Доступно по ссылке: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/318_1.
6. Syed Rizwan A. Bokhari; Hassam Zulfiqar; Anis Hariz. Fabry Disease. Last Update: January 7, 2022.
7. Hwu WL, Chien YH, Lee NC, Chiang SC, Dobrovolny R, Huang AC, Yeh HY, Chao MC, Lin SJ, Kitagawa T, Desnick RJ, Hsu LW. Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later -onset GLA mutation c.936+919G>A (IVS4+919G>A). Hum Mutat. 2009;30(10):1397 -405.
8. Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, Tukel T, Thiagarajan G, Sakuraba H, Ponzone A, Desnick RJ. High incidence of later -onset fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet. 2006;79(1):31 -40.
9. Beck M. Demographics of FOS – the Fabry Outcome Survey. Fabry Disease: Perspectives from 5 years of FOS. Mehta A. et al. Oxford. 2006.

9.Brady RO, Schiffmann R. Clinical features of and recent advances in therapy for Fabry disease. JAMA. 2000;284:2771–2775.

10. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. α-Galactosidase A Deficiency: Fabry Disease. In: Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2014
11. Martin Michaud, et al. When and How to Diagnose Fabry Disease in Clinical Practice. The American J. of the Medical Sciences.2020
12. Dawn A. Laney; Paul M. Fernhoff (2008). Diagnosis of Fabry Disease via Analysis of Family History. , 17(1), 79–83. doi:10.1007/s10897-007-9128-x

Причиной возникновения БФ являются мутации гена GLA, кодирующего фермент α-галактозидазу А (GLA; EC 3.2.1.22). Ген GLA картирован на длинном плече хромосомы Хq22.1, имеет размер около 12 тысяч пар нуклеотидов и состоит из 7 экзонов^1,3,4. К настоящему времени идентифицировано 967 вариантов мутаций в гене GLA, 671 из них являются миссенс и нонсенс мутациями⁴. Большинство мутаций являются уникальными для каждой семьи. Корреляция между генотипом и фенотипом-комплексная, ряд мутаций могут детерминировать клиническую манифестацию⁴.

На текущий момент времени группа лизосомных болезней накопления включает более 70 заболеваний, БФ — вторая после болезни Гоше по распространенности³.

Частота заболевания в различных странах варьирует в широких пределах (от 1 на 117 000 до 1 на 476 000) ⁵.

Распространенность в популяции белых мужчин составляет от 1:17 000 до 1:117 000. Классические формы БФ встречаются у примерно у от 1:22 000 до 1:40 000 мужчин, атипичные у от 1:1 000 до 1:3 000 мужчин и 1:6 000 до 1:40 000 женщин⁴.

Генетический скрининг популяций высокого риска: у мужчин и женщин с ранним инсультом частота БФ составила 4,2% и 2,15%, соответственно, с гипертрофией левого желудочка неясного происхождения – 0,9-3,9% и 1,1- 11,8%, с терминальной почечной недостаточностью – 0,33% и 0,10% ⁶.

Современный скрининг новорожденных позволил установить, что распространенность БФ намного больше общепринятой⁶ .Частота новых случаев БФ, оцененная на выборках новорожденных мальчиков, по снижению активности α-галактозидазы А составила на Тайване 1 на 1 280⁷, в Италии 1 на 3 100⁸.

Современные исследования скрининга новорожденных демонстрируют, что БФ является наиболее распространенном заболеванием в группе лизосомных болезней накопления. По мере того, как многие страны включают БФ в скрининговую панель новорожденных, ожидается значимое увеличение количество идентифицированных пациентов⁵.

Неясная клиническая картина самого заболевания и неспецифичность начальных симптомов затрудняют раннюю диагностику БФ. Также имеет значение низкая осведомленность врачей о данном заболевании. По данным международных исследований, от дебюта до установления диагноза в среднем проходит около 12 лет⁹. В нашей стране истинная частота случаев неизвестна, по данным АНО Центра помощи пациентам «Геном» сейчас в России с БФ диагностировано не менее 270 пациентов, из них 42 ребенка.

Заболевание носит прогрессирующий мультисистемный характер, характеризуется снижением качества и продолжительности жизни¹⁰.

БФ характеризуется широким спектром фенотипов. Разнообразие проявлений болезни во многом детерминировано типом мутации в гене GLA и полом пациента. Х-сцепленный тип наследования обуславливает, что мужчины в большинстве случаев более сильно подвержены болезни, чем женщины, развитие симптомов болезни у них начинаются раньше¹¹.

В детском возрасте заболевание проявляется болями в кистях и стопах, ангиокератомами (высыпания на коже), гипогидрозом (отсутствие потливости), астенией (нервно-психическая слабость). В более старшем возрасте присоединяются боль в животе, поражение почек, сердца, возможны транзиторные ишемические атаки, инсульт⁴.

Без соответствующего лечения смертельный исход, как правило, наступает на 4-5м десятилетии жизни от сердечно-сосудистых, цереброваскулярных осложнений или почечной недостаточности⁴. Вероятно, что более распространенным является легкое, атипичное течение БФ с признаками поражения одного органа⁴.

Таб.1 Развитие симптомов при классической форме болезни Фабри¹¹     

Важно, чтобы при подтверждении диагноза болезнь Фабри, было проведено обследование родственников, с целью диагностики болезни на ранних этапах⁵. В среднем, на каждого пациента с болезнью Фабри («пробанда») при проведении генеалогического анализа может быть выявлено до пяти дополнительных случаев заболевания в одной семье¹².

Проведение молекулярно-генетического анализа, направленного на выявление семейной мутации гена GLA показано следующим родственникам пациента⁵:

Для пробанда мужского пола:                                                     

1. мать
2. дочери
3. братья и сестры
4. сводные братья и сестры по матери
5. дед по материнской линии
6. бабушка по материнской линии
7. дети дочерей
8. братья и сестры матери
9. дочери братьев
10. дети сестер
11. дочери племянников

12.дети племянниц

13. двоюродные братья и сестры по материнской линии
14. дочери внуков (правнучки) по линии дочерей
15. дети внучек (правнуки и правнучки) по линии дочерей

Для пробанда женского пола:

1. мать
2. отец
3. дети
4. бабушка по материнской линии
5. дедушка по материнской линии
6. бабушка по отцовской линии
7. дедушка по отцовской линии
8. братья и сестры
9. сводные братья и сестры по материнской линии
10. сводные сестры по отцовской линии
11. внуки и внучки
12. братья и сестры матери
13. братья и сестры отца
14. дочери братьев
15. дети сестер
16. дочери внуков (правнучки)
17. дети внучек (правнуки и правнучки)
18. двоюродные братья и сестры по линии матери
19. двоюродные братья и сестры по линии отца
20. дочери племянников
21. дети племянниц

Патогенетическая ферментозаместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантными препаратами альфа-галактозидазы А берет свое начало с 2001 года. В настоящее время на территории Российской Федерации с этой целью применяют агалсидазу бета (Фабразим ® , Genzyme Corporation) и агалсидазу альфа (Реплагал® , Shire Human Genetic Therapies).

Оба препарата не производятся на территории Российской Федерации.

Оптимальные сроки назначения ферментозаместительной терапии не определены, а рекомендации по назначению пациентов с БФ отличаются в разных странах.

Мужчинам с БФ заместительная терапия показана сразу после установления диагноза.

У мальчиков с бессимптомной болезнью Фабри лечение может быть начато в возрасте 10-13 лет, в то время как при наличии симптомов откладывать заместительную терапию не следует.

У женщин показаниями к лечению считают выраженные симптомы или признаки прогрессирующего поражения органов-мишеней, в том числе хроническая невропатическая боль в кистях и стопах, резистентная к стандартной терапии, персистирующая протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации.

В настоящий момент, по данным АНО Центра помощи пациентам «Геном», в нашей стране 176 пациентов получают ферментозаместительную терапию препаратами агалсидаза бета (Фабразим ® , Genzyme Corporation) и агалсидаза альфа (Реплагал® , Shire Human Genetic Therapies).

^{1.Brady RO, Gal AE, Bradley RM, Martensson E, Warshaw AL, Laster L. Enzymatic defect in Fabry’s disease. Ceramidetrihexosidase deficiency. N Engl J Med.     1967;276:1163–1167.}

2. Marina Basta; Ashish M. Pandya. Genetics, X-Linked Inheritance. Last Update: May 8, 2021.
3. Turkmen K, Baloglu I. Fabry disease: where are we now? International Urology and Nephrology. 2020.
4. Miller, James J.,Kanack, Adam J.,Dahms, Nancy M. Progress in the understanding and treatment of Fabry disease.Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, January 2020.
5. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Болезнь Фабри. 2019. Доступно по ссылке: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/318_1.
6. Syed Rizwan A. Bokhari; Hassam Zulfiqar; Anis Hariz. Fabry Disease. Last Update: January 7, 2022.
7. Hwu WL, Chien YH, Lee NC, Chiang SC, Dobrovolny R, Huang AC, Yeh HY, Chao MC, Lin SJ, Kitagawa T, Desnick RJ, Hsu LW. Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later -onset GLA mutation c.936+919G>A (IVS4+919G>A). Hum Mutat. 2009;30(10):1397 -405.
8. Spada M, Pagliardini S, Yasuda M, Tukel T, Thiagarajan G, Sakuraba H, Ponzone A, Desnick RJ. High incidence of later -onset fabry disease revealed by newborn screening. Am J Hum Genet. 2006;79(1):31 -40.
9. Beck M. Demographics of FOS – the Fabry Outcome Survey. Fabry Disease: Perspectives from 5 years of FOS. Mehta A. et al. Oxford. 2006.

9.Brady RO, Schiffmann R. Clinical features of and recent advances in therapy for Fabry disease. JAMA. 2000;284:2771–2775.

10. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. α-Galactosidase A Deficiency: Fabry Disease. In: Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, et al., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2014
11. Martin Michaud, et al. When and How to Diagnose Fabry Disease in Clinical Practice. The American J. of the Medical Sciences.2020
12. Dawn A. Laney; Paul M. Fernhoff (2008). Diagnosis of Fabry Disease via Analysis of Family History. , 17(1), 79–83. doi:10.1007/s10897-007-9128-x