Наследственный ангионевротический отёк
МКБ-10 D84.1 (ILDS D84.110)
МКБ-9 277.6
OMIM 106100 106100
DiseasesDB 1821 1821
MedlinePlus 001456 001456
eMedicine article/1048994 article/1048994
MeSH D054179 D054179 Наследственный ангионевротический отёк (НАО) — редкое заболевание, связанное с недостаточностью или недостаточной активностью (типы НАО) С1 ингибитора системы комплемента человека, что приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде отеков на теле. Чаще всего отеки возникают на руках, ногах, лице, в брюшной полости, а также в гортани.
Отек гортани часто затрудняет поступление воздуха в организм, что в свою очередь, может привести к удушью. Поэтому, в случае возникновения отека гортани, госпитализация обязательна. Отеки в брюшной полости сопровождаются острыми болями и сильной рвотой и так же требуют госпитализации.
Патогенез
C1-ингибитор (C1-Inhibitor) – высокогликозилированный белок сыворотки, синтезируемый в печени и угнетающий протеолитическую активность субкомпонентов Clr и Cls, предупреждая таким образом активацию С4 и С2 компонентов комплемента. Недостаточность Cl-ингибитора приводит к неконтролируемой активации ранних компонентов комплемента (НАО – наследственный ангиоотек I типа). Причем в 15% случаев концентрация С1-ингибитора остается в норме, а снижена только его функциональная активность (НАО II типа). Определение причины дефицита имеет принципиальное значение для выбора метода лечения этого аутоиммунного заболевания.
Патогенез НАО сходен с патогенезом крапивницы и связан с дилатацией и повышением проницаемости сосудов (преимущественно венул) глубоких (в отличие от крапивницы) слоев дермы и подслизистого слоя, вызванной компонентами комплемента и кининами калликреин-брадикининовой цепи. Кроме того, эти вазоактивные пептиды вызывают спазм гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и полых органов.
Типы НАО
Структура ингибитора С1 закодирована в хромосоме 11, этот протеин является альфа-2-глобулином и вырабатывается преимущественно в гепатоцитах, хотя активированные моноциты, мегакариоциты, эндотелиальные клетки и фибробласты способны синтезировать его в небольших количествах. Существуют три типа НАО [1], фенотипически идентичные.
НАО 1-го типа
НАО 1-го типа (85 % случаев). Дефицит С1-ингибитора обусловлен нефункционирующим геном. Мутация заключается в разнообразных включениях или делециях одного или нескольких нуклеотидов в области гена, кодирующего С1-ингибитор. Мутация наследуется как аутосомно-доминантный, менделирующий признак, хотя приблизительно 25 % случаев НАО обусловлены спонтанной мутацией [1]
НАО 2-го типа
НАО 2-го типа (15 % случаев). У пациента вырабатывается нормальное или повышенное количество неправильно функционирующего С1-ингибитора. Обычная причина — точечная мутация в позиции Аргинин 444 локуса, который кодирует «реактивный центр» — активный связывающий/разделяющий участок молекулы. Не функционирующий С1-ингибитор не расходуется, что приводит к более высокой, чем в норме, концентрации в сыворотке крови.
НАО с нормальным уровнем С1 ингибитора
НАО с нормальным уровнем С1 ингибитора — недавно описанное заболевание. Концентрация С1-ингибитора в плазме крови нормальная, механизм заболевания неизвестен и, вероятно, не связан с ингибитором С1. Этот тип встречается преимущественно у женщин, характер родословных предполагает Х-сцепленный доминантный тип наследования.
Приобретенный ангионевротический отек вследствие дефицита ингибитора С1 встречается у пожилых людей, часто ассоциирован с лимфопролиферативными заболеваниями, наличием антител к С1-ингибитору или с хронической инфекцией.
Диагностика НАО
Для участия в бесплатной программе диагностики Наследственного ангиоотека и исключения данной патологии, обратитесь к Вашему лечащему врачу (аллергологу-иммунологу) или врачу-генетику. Подтверждение диагноза проводится лечащим врачом по месту жительства на основании лабораторных исследований.
Врач может обратиться в пациентскую организацию, чтобы получить информацию по бесплатной диагностической программе.
При хронических или редких заболеваниях сложнее всего — просто понять, что делать, чтобы получить лечение и повысить качество жизни. «е-Компас» поможет найти ответы на важные вопросы.
История НАО
Начало истории наследственного ангиоотека положил немецкий врач-терапевт и хирург, автор большого числа открытий и новшеств в области медицины Иренеус Квинке (Irenäus Quincke). В те времена болезнь именовали Отеком Квинке. В первых описаниях заболевание называют еще Наследственным ангионевротическим отеком. В настоящее время болезнь известна, как Наследсвенный ангиоотек.
1882 — Иренеус Квинке впервые описывает отек Квинке. 1888 — У. Осиер (W. Osier) наблюдает и описывает наследственную форму отека Квинке. Отеки периодически появляются у 24-хлетней женщины. Осиер обращает внимание на семейную форму данного заболевания, т.к. подобные симптомы наблюдались у пяти предшедствующих поколений семьи пациентки. Отек впервые описывается, как Наследсвенный ангионевротический отек. 1917 — Становится известно об аутосомно-доминантном характере заболевания 1963 — Donaldson и Evans описали причину этого заболевания как биохимический дефект – отсутствие ингибитора С1 (C1INH deficiency). 1986 — Было установлено, что этот генный дефект связан с хромосомой 11. 1972 — Caldwell впервые описал взаимосвязь дефицита ингибитора С1-эстеразы с лимфопролиферативными заболеваниями (приобретенный ангиоотек) 1987 — Alsenz, Bork и Loos обнаружили IgG1-антитела к ингибитору С1-эстеразы (приобретенный ангиоотек). 2000 — описаны эстрогензависимые отеки.
Лечение Наследственного Ангионевротического Отёка
Лечение во время острых приступов Наследственного Ангионевротического Отёка
Лечение должно быть начато настолько рано, насколько это возможно!
1. Концентрат C1-ингибитора (C1-INHIBITOR).
1. Нативный С1-ингибитор (выделенный из плазмы): Berinert, Cinryze (у подростков и взрослых), Cetor;
2. Рекомбинантный С1-ингибитор (получаемый из молока генномодифицированных кроликов): Rhucin.
2. Антагонисты рецептора к брадикинину: Firazyr (Icatibant).
3. Только для взрослых. В педиатрии исследования продолжаются.
4. Ингибитор калликреина: Kalbitor (Ecallantide)
5. Свежезамороженная плазма, если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.
Краткосрочная профилактика Наследственного Ангионевротического Отёка
Рекомендована всем пациентам с НАО накануне медицинских, стоматологических манипуляций (в том числе и малых), перед действием стрессорных факторов (например, экзамен, собеседование и т. д.).
Применяются препараты, используемые для лечения обострений НАО. С этой целью применяется С1 ингибитор внутривенный, который необходимо ввести до момента операции или манипуляции. В случае наличия симптомов продромального периода (предвестников) в некоторых случаях может быть эффективной Транексамовая кислота или Даназол в течение 2-3 дней для предотвращения развития обострения.
Долгосрочная профилактика Наследственного Ангионевротического Отёка
Долгосрочная профилактика требуется пациентам, если:
· частота обострений НАО более, чем одно обострение в месяц;
· когда-либо возникал отёк гортани;
· когда-либо требовалась интубация трахеи или госпитализации в отделение реанимации/интенсивной терапии;
· приступы НАО сопровождаются временной нетрудоспособностью или пропусками занятий более, чем 10 дней в год;
· из-за приступов НАО наблюдается значительное снижение качества жизни;
· у пациента существует какая-либо наркотическая зависимость;
· контакт пациента с центрами здравоохранения ограничен;
· у пациента происходит резкое развитие обострений НАО;
· если неэффективна т. н. on-demand therapy (терапия по требованию).
Согласно рекомендациям по лечению наследственного ангиоотека (российские и международные/канадские рекомендации; рекомендации HAEA и WAO/EAACI) (Betschel, S et al, Allergy Asthma Clin Immunol. 2019; 15: 72. Busse, PJ et al, J Allergy Clin Immunol Pract. 2021; 9:132-50. Maurer M et al, Allergy. 2022 Jan 10) для долгосрочной профилактики эксперты первой линией терапии рекомендуют следующие группы препаратов:
1. Ланаделумаб подкожно – моноклональное антитело, применяется 1 раз в две недели, а после 6 месяцев применения оценивается стабильность течения НАО индивидуально у каждого пациента и, при отсутствии прорывных атак, возможен переход на более редкое введение – 1 раз в месяц;
2. Плазматический С1 ингибитор внутривенные или подкожные формы. С целью длительной профилактики необходимо применение препаратов С1 ингибитора 2 раза в неделю с расчетом дозирования, исходя из массы тела пациента;
3. Беротралстат (не зарегистрирован в РФ).
Второй линией терапии рекомендуют:
- Андрогены (даназол), т.к не смотря на определенную эффективность, эта группа препаратов обладает большим количеством серьезных побочных эффектов. Следует взвешивать ожидаемую пользу и возможный риск развития побочных эффектов.
- Антифибринолитики (транексамовая кислота) обладают ограниченной эффективностью с достаточно многочисленными побочными эффектами.
Для долгосрочной профилактики эксперты Международного Консенсуса по лечению НАО (2010) рекомендуют следующие группы препаратов:
1. Т.н. «облегчённые» андрогены: Станозолол, Даназол, Оксандролон. Эта группа препаратов достаточно эффективна, но обладает большим количеством серьезных побочных эффектов. И, если для получения клинического эффекта (состояния контролируемости) необходима доза более 200мг/сутки (по Даназолу), то следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск развития побочных эффектов.
2. Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики): ε-аминокапроновая и Транексамовая кислоты. Эти препараты могут быть эффективны для долгосрочной профилактики, но имеют многочисленные побочные эффекты, в связи с чем специалисты предпочитают назначению этой группы применение андрогенов, как более эффективных средств.
3. С-1 ингибитор а) нативный (плазменный): Cinryze (у подростков и взрослых), Berinert, Cetor, б) рекомбинантный: Rhucin, Ruconest – пока проходит клинические испытания для разрешения использования в качестве профилактического средства). Его эффективность показана в многоцентровых исследованиях.
Лекарственные препараты, которых следует избегать при Наследсвенном Ангионевротическом Отёке
Препараты этих типов могут провоцировать приступы НАО: · Ингибиторы АПФ
· Эстрогенсодержащие контрацептивы · Заместительная гормональная терапия
Международная организация пациентов НАО
В ноябре 2004 года, во Франции была зарегистрирована Международная организация пациентов с недостаточностью ингибитора C1 (HAEI — International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies — www.haei.org). Организация оказывает помощь специалистам НАО, а также национальным организациям и группам пациентов НАО по всему миру. Целью международной организации пациентов НАО является облегчение доступа к эффективной диагностике и лечению Наследственного ангионевротического отёка (отёка Квинке и других заболеваний, связанных с дефицитом ингибитора C1).
День НАО День 16 мая 2012 года объявлен днём НАО. Этому дню посвящён вебсайт — www.haeday.org, на котором есть возможность отправить улыбку-картинку всем пациентам и врачам, связанным с НАО, да и вообще, всему миру. Все улыбки отображаются на интерактивной карте, и можно видеть из какой страны и какого города прислана улыбка.
Ссылки · — www.hereditary-angioedema.org — Наследственный/врождённый ангиоотек (НАО), Hereditary Angioedema (HAE), Наследственный ангионевротический отек (НАО) · — www.haei.org — HAEI — International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies · — www.haeday.org — hae day 🙂 · — http://www.facebook.com/groups/172320032283/ — международное facebook-сообщество » HAEI — International Patient Organization for C1 Inhibitor Deficiencies» · — www.allabouthae.com — американское сообщество врачей и пациентов НАО. На сайте можно проверить симптомы, составить генетическое дерево, задать вопрос специалисту, создать и вести свой дневник, делиться личными историями о болезни с другими пользователями сайта. · — www.haea.org — американское сообщество врачей и пациентов НАО. На сайте есть фотографии отеков (до и во время). · — www.immuno.health-ua.com/article/40.html — Наследственный ангионевротический отек — статья Л.В. Забродской