Что такое Фенилкетонурия (ФКУ) у детей
Фенилкетонурия (ФКУ) у детей — генетическая болезнь, которая характеризуется нарушениями обмена фенилаланина и бывает у 1 из 8000–15 000 новорожденных. Форм фенилкетонурии (ФКУ) всего 4, но существует 400 разных мутаций и метаболические фенотипы заболевания.
Фенилкетонурия — наследственная аминоацидопатия, при которой снижается интеллект ребенка, и возникает неврологический дефицит.
1. Краткая информация
Гиперфенилаланинемия (ГФА) — группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина (ФА), поступающей в организм человека с белковой пищей. ГФА объединяет несколько генетически гетерогенных форм нарушения обмена фенилаланина, сходных по клиническим признакам: классическая фенилкетонурия (ФКУ), обусловленная дефицитом фенилаланин-4гидроксилазы (ФАГ) и гиперфенилаланинемии (ГФА), связанные с нарушением обмена тетрагидробиоптерина (BH4).
Фенилкетонурия (в современной классификации — ФАГ зависимая ФКУ) обусловлена дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), приводящим к накоплению в биологических жидкостях фенилаланина (гиперфенилаланинемии) и продуктов его распада. Заболевание вызвано мутацией гена фенилаланингидроксилазы (PAH), локализующегося на длинном плече хромосомы 12, участке 12q22 — q24.1.
Нарушения обмена тетрагидробиоптерина — гетерогенная группа гиперфенилаланинемических состояний, вызванная дефицитом одного из ферментов, участвующих в цепи биохимических превращений тетрагидробиоптерина. Дефицит или недостаточная активность ферментов являются результатом мутаций в соответствующих генах.
В норме в организме человека основное количество фенилаланина утилизируется путем превращения его в тирозин, который в свою очередь служит субстратом для синтеза биогенных аминов и меланина. Лишь небольшое количество фенилаланина используется для синтеза белка. Превращение L-фенилаланина в L-тирозин осуществляется с помощью фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ).
В основе патогенеза гиперфенилаланинемий лежит блокирование гидроксилирования фенилаланина и превращения его в тирозин. Прямым следствием нарушения гидроксилирования являются накопление фенилаланина в крови и моче и снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с фенилкетонурией и ее вариантами, обусловленными недостаточностью тетрагидробиоптерина, концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточно высокого для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и других производных, оказывающих токсический эффект на различные органы и ткани (Приложение Г1, рис. 1). В наибольшей степени страдают структуры центральной нервной системы.
Выраженное повреждение мозга может быть связано с рядом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других аминокислот, необходимых для синтеза белка, что объясняется, вероятно, торможением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорбции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания фенилаланина в жидких средах организма, нарушением образования или стабилизации полирибосом, снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадреналина и серотонина, имеющих исключительно важную роль в созревании и функционировании центральной нервной системы.
Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор тирозиназы — ключевого фермента на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обусловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.
Активность ФАГ зависит от трех основных кофакторов: ФАГС, тетрагидробиоптерина (BH4), молекулярного кислорода. Наибольшее значение из них имеет тетрагидробиоптерин. Функция этого кофактора заключается в доставке кислорода к активному центру ФАГ, в котором происходит реакция гидроксилирования фенилаланина. Иными словами, тетрагидробиоптерин служит восстановителем для молекулярного кислорода в процессах встраивания его в ряд субстратов (фенилаланин, тирозин, триптофан). Биоптерин-зависимыми монооксигеназами также являются тирозиновая и триптофановая гидроксилазы. Реакции, в которых биоптерин играет роль кофактора, представлены на рисунке 2 (Приложение Г1). В процессе этих реакций кофактор переходит в дигидроформу — дигидробиоптерин.
Частота ФКУ значительно варьирует в зависимости от популяции и составляет от 1:4370 в Турции до 1:80500 в Японии. Наибольшую распространенность заболевание получило у лиц европеоидной расы, однако, и у них его частота существенно варьирует в различных регионах и этнических группах. По данным европейских центров неонатального скрининга, частота заболевания в восточно-европейской популяции выше, чем в популяциях запада и юго-запада Европы. Так, частота ФКУ в Ирландии составляет 1:4500 новорожденных, в Югославии 1:7 300, тогда как в Италии 1:12 280, Греции 1:18 640. В Скандинавских популяциях частота ФКУ исключительно низка, особенно в Финляндии (1:71 000) и Швеции (1:43 230). В России по данным неонатального скрининга частота фенилкетонурии составляет 1:7 000 и колеблется по регионам от 1:4 735 в Курской области до 1:18 000 в Республике Тыва. В Санкт-Петербурге частота ФКУ 1:7 600 новорожденных, в Москве 1:6 772. Наиболее часто встречается классическая форма ФКУ, на долю птерин-зависимых форм приходится 1 — 3% случаев гиперфенилаланинемий [4, 5, 10, 11, 19].
Фенилкетонурия, обусловленная дефицитом фермента PAH, встречается в большинстве случаев гиперфенилаланинемий, выявленных в ходе неонатального скрининга (97 — 98%).
Гиперфенилаланинемии, связанные с нарушением обмена тетрагидробиоптерина (ранее называемые «атипичная ФКУ») составляют около 2 — 3% всех случаев ГФА. Эти состояния обусловлены дефицитом различных ферментов, участвующих в синтезе или восстановлении тетрагидробиоптерина (BH4).
1.4 Кодирование по МКБ-10
E70.0 Классическая фенилкетонурия
E70.1 Другие виды гиперфенилаланинемии
Классификация классической фенилкетонурии основана на степени повышения концентрации фенилаланина в крови, определенной до лечения (на скрининге) (табл. 1). До появления данных молекулярно-генетических исследований ГФА считалось, что тяжесть заболевания и степень поражения интеллекта зависят только от уровня ФА в крови, что тесно связано со степенью активности фермента.